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Amyloid (Amyloidose) ist definiert als amorphe proteinhaltige Ablagerung im Gewebe, die sich mit Kongorot anfärben lässt und nach dieser Färbung unter polarisiertem Licht eine charakteristische grüne Doppelbrechung zeigt.

Elektronenmikroskopisch besteht Amyloid aus unverzweigten linearen Fibrillen unterschiedlicher Länge mit einem mittleren Durchmesser von 10 nm.

Amyloidose ist unterschiedlicher Herkunft. Über 25 amyloidogene Proteine unterschiedlicher Struktur und Funktion sind bislang beschrieben worden. U.a. Immunglobuline, Serumtransportproteine, Apolipoproteine, Hormone und Proteasen. Der Prozess der Amyloidbildung ist komplex und erfolgt über mehrere Zwischenschritte. Am Anfang steht immer eine Konformationsänderung des ursächlichen Proteins mit Umwandlung α-helikaler Strukturen in β-Faltblattstrukturen.

Amyloid (Amyloidose) ist definiert als amorphe proteinhaltige Ablagerung im Gewebe, die sich mit Kongorot anfärben lässt und nach dieser Färbung unter polarisiertem Licht eine charakteristische grüne Doppelbrechung zeigt. Elektronenmikroskopisch besteht Amyloid (Amyloidose) aus unverzweigten linearen Fibrillen unterschiedlicher Länge mit einem mittleren Durchmesser von 10 nm. Amyloid (Amyloidose) ist unterschiedlicher Herkunft. Über 25 amyloidogene Proteine unterschiedlicher Struktur und Funktion sind bislang beschrieben worden, u.a. Immunglobuline, Serumtransportproteine, Apolipoproteine, Hormone und Proteasen. Der Prozess der Amyloidbildung ist komplex und erfolgt über mehrere Zwischenschritte. Am Anfang steht immer eine Konformationsänderung des ursächlichen Proteins mit Umwandlung α-helikaler Strukturen in β-Faltblattstrukturen.

Durch Amyloidablagerungen verursachte Krankheiten heißen Amyloidosen. Die Nomenklatur der Amyloidosen bestimmt sich nach dem Amyloid– bzw. Vorläuferprotein. Hierzu wird einer Abkürzung des fibrillenbildenden Proteins der Buchstabe “A” ohne Leerzeichen vorangesetzt. Die Transthyretin-Amyloidose wird also mit ATTR abgekürzt. AL steht für Leichtketten-Amyloidosen und AA für Amyloidosen aus Serumprotein A.

Amyloid kann jedes Organ und jeden Gewebetyp befallen. Das Verteilungsmuster hängt in gewissem Umfang von der Art des abgelagerten Amyloidproteins ab. Systemische Amyloidosen sind durch Ablagerungen in unterschiedlichen Organen und Geweben (Parenchym, Bindegewebe, Gefäße) charakterisiert, wobei die einzelnen Amyloidosen oft charakteristische Organpräferenzen aufweisen. Lokale Amyloidosen sind auf ein Organ oder einen Gewebetyp beschränkt und bestehen meist aus Immunglobulin-Leichtketten (AL-Amyloid). Lokale Amyloidosen können als sogenannte “Amyloid-Tumoren” die Form tumorartiger Geschwülste annehmen. Bei der zerebralen Amyloidangiopathie (auch: kongophile Angiopathie) handelt es sich um eine auf die zerebralen Gefäße beschränkte Ablagerung von Aβ-Amyloid.

Amyloid (Amyloidose) kann, mit Ausnahme der ATTR Amyloidose mit Herzbefall, nur anhand einer histologischen Untersuchung nachgewiesen werden. Die Diagnose einer Amyloidose erfordert daher eine Biopsie. Bei Verdacht auf ATTR Amyloidose sollte eine Knochenszintigraphie durchgeführt werden, zusätzlich sollten Laborwerte abgenommen werden, welche Hinweise auf das Vorliegen einer Plasmazellerkrankung prüfen. Sind diese unauffällig und die Szintigraphie positiv für Amyloidablagerungen im Herzen, gilt die Diagnose einer ATTR Amyloidose mit Befall des Herzens als gesichert. Ansonsten und im Zweifel sollte immer eine Biopsie erfolgen. Als Screening ist es zunächst auch möglich eine tiefe Rektumbiopsie, Fettgewebsaspiration (z.B. Bauchfett), eine Knochenmarks- oder Mundschleimhautbiopsie oder Bauchfettbiopsie durchzuführen. Es sollte jedoch, insbesondere bei Verdacht auf AL Amyloidose wegen des dynamischen Verlaufs, darauf geachtet werden, dass nicht zu viel Zeit für diagnostische Maßnahmen verstreicht. Dem histologischen Nachweis von Amyloid schließt sich die Identifikation des Amyloid-bildenden Proteins z.B. mittels immunhistochemischer Methoden an. Zu beachten ist, dass insbesondere kommerziell erhältliche Antikörper u.U. falsch-negative Befunde liefern können, da diese Antikörper meistens gegen das physiologisch gefaltete Protein gerichtet sind, während das im Amyloid enthaltene Proteine seine Konformation verändert hat. Bei den AL-Amyloidosen wiederum wird im Amyloid die variable Region der Leichtkette abgelagert, während die kommerziell erhältlichen Antikörper meistens gegen die konstante Region gerichtet sind. Auch einige hereditäre Amyloidosen werden ohne den Einsatz spezieller, kommerziell nicht erhältlicher Antikörper nicht erfasst. Aus diesem Grunde sollten großzügig eine referenzpathologische Begutachtung angefordert werden.

Lassen Anamnese oder die vorliegenden Befunde vermuten, dass eine hereditäre Amyloidose vorliegt, sollten molekulargenetische Untersuchungen angeschlossen werden. Hierzu genügt die Entnahme von 10 ml EDTA-Blut, das nach schriftlichem Einverständnis des Patienten in spezialisierten Labors untersucht wird. Vor der Gentestung von Angehörigen des Patienten muß eine humangenetische Beratung entsprechend den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes erfolgen bzw. angeboten werden.

Amyloid befällt beide Geschlechter und tritt in jedem Alter auf. Amyloidose bezeichnet den Krankheitszustand, der aus der Ablagerung von Amyloid resultiert. Das klinische Bild und die Symptomatik hängen von der Verteilung und dem Umfang der Ablagerungen ab. Auch wenn bestimmte Kombinationen von Symptomen und Befunden für manche Amyloidosen typisch sind, so können doch die klinische Ausprägung bei den Amyloidosen sehr variabel sein. Insbesondere bei der ATTR-Amyloidose vom Typ Val30Met ist eine große Symptomvariabilität bekannt.

Amyloidosen führen in vielen Fällen zu schweren, lebensbedrohlichen Krankheitsbildern. Häufige Manifestationen sind Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom, rasch fortschreitende und schließlich invalidisierende sensomotorische und autonome Neuropathien mit und ohne orthostatische Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiale Arrhythmien, Diarrhoen, Konstipation und Malabsorption. Weiterhin können Makroglossie, Lymphadenopathie, Hautblutungen, Gelenkschwellungen und ein Karpaltunnel-Syndrom Ausdruck von Amyloidablagerungen in den Weichteilen sein. In seltenen Fällen wird Amyloid ohne entsprechende klinische Symptomatik gefunden.

Es liegen nur wenige epidemiologische Erkenntnisse über die Inzidenz und Prävalenz systemischer Amyloidosen vor. Einige hereditäre Amyloidkrankheiten zeigen eine regional unterschiedliche Häufigkeitsverteilung. Die hereditäre ATTR-Amyloidose tritt beispielsweise in Clustern in bestimmten Gebieten Nord-Portugals, Mittelschwedens und Japans auf. Auch in Deutschland leiden einige Familien an hereditärer ATTR-Amyloidose. Die hereditären Amyloidosen vom Cystatin- (ACys) und Gelsolin-Typ (AGel) finden sich vor allem bei Isländern und Finnen.

Die AA-Amyloidose findet man häufig bei Patienten, die an familiärem Mittelmeerfieber oder anderen Formen hereditärer Erkrankungen mit rezidivierenden Fieberschüben leiden. Häufiger findet sich aber eine AA-Amyloidose bei Patienten mit chronisch-rezidivierenden entzündlichen Erkrankung, wie z.B. Tuberkulose, Sarkoidose oder Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Die Inzidenz der AA-Amyloidose bei Tuberkulose-Patienten wird mit bis zu 17% angegeben. Bei Patienten mit einem Morbus Bechterew, einer rheumatoiden Arthritis und einem Morbus Crohn wird die Häufigkeit mit 0,5 bis 13% angegeben.

Bislang wurden noch keine geographischen oder ethnischen Unterschiede in der Verteilung der senilen Amyloidosen und der mit der Ablagerung von Immunglobulinfragmenten einhergehenden AL-Amyloidose gefunden.

Die Inzidenz der AL-Amyloidose wird mit ca. 10 Fällen auf 1.000.000 Einwohner pro Jahr geschätzt (in Deutschland also ca. 800 Neuerkrankungen pro Jahr) und hat sich in den vergangenen Jahren nicht wesentlich geändert.

Die Therapie von Amyloidosen zielt heute ganz entscheidend darauf ab, die Produktion des amyloidogenen Proteins zu verringern oder zu unterbinden. Dies wird z.B. bei den AA-Amyloidosen durch eine konsequente anti-inflammatorische Behandlung erreicht, bei AL-Amyloidosen durch Chemotherapie, evtl. in Verbindung mit einer Stammzelltransplantation. Bei den hereditären Amyloidosen wird bei Formen, bei denen das verursachende Protein überwiegend aus der Leber stammt, eine Lebertransplantation vorgenommen.

Seit Ende 2011 steht mit der Substanz Tafamidis (Vyndaqel®) auch eine orale Medikation für Patienten mit einer hereditären ATTR Amyloidose zur Verfügung. Nach den Zulassungsbedingungen ist es zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 (gehfähig ohne Hilfsmittel) zulasten der Krankenkassen verordnungfähig. Dieses Medikament stabilisiert das TTR-Tetramer und kann dadurch das Fortschreiten der amyloidbedingten Polyneuropathie verhindern. Seit 2018 sind zusätzlich Therapien mit Small interfering RNAs und Antisense-Oligonukleotiden (Patisiran und Inotersen) zugelassen.

Off-label kann bei Patienten, die für Tafamidis, Inotersen, Patisiran oder die Lebertransplantation nicht in Frage kommen, kann die Gabe von Diflunisal versucht werden, das ebenfalls die Tetramer-Dissoziation hemmt. Diese Substanz hat in einer Dosierung von 2 mal 250 mg pro Tag in einer 2012 veröffentlichen Studie eine Verbesserung der Polyneuropathie und der Lebensqualität gezeigt (Berk et al. 2012). Eine weitere interessante Substanz ist Grüntee. In einer klinischen Studie konnte ein stabiler Krankheitsverlauf bei Patienten mit kardialer TTR-Amyloidose beobachtet werden, die über ein Jahr grünen Tee zu sich genommen haben (entweder als Aufguss 1,5 bis 2 Liter/Tag oder in Form von Kapseln mit Grüntee-Extrakt, Kristen et al. 2012).

Daneben kommen symptomatische Therapien in Betracht, wozu auch die Nierenersatztherapie und – bei starkem Herzbefall – die Herztransplantation gehören.

Bei Patienten mit kardialer TTR-Amyloidose ist eine Therapie mit Tafamidis 61mg zugelassen.